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¿Qué interacción específica entre el metilfenidato y la quetiapina causa problemas de toxicidad?

Varias fuentes acreditadas sobre interacciones farmacológicas postulan una posible interacción entre el metilfenidato y la quetiapina, que se describe en Medscape de la siguiente manera:

quetiapina aumenta la toxicidad del metilfenidato por antagonismo farmacodinámico

Estoy tratando de comprender la farmacodinámica de esta supuesta interacción y de dónde provienen las preocupaciones sobre la elevada toxicidad. No he podido encontrar una fuente directa que describa el mecanismo exacto de toxicidad.

Llego a esto sin muchos antecedentes en el tema, pero entiendo los conceptos básicos de los perfiles de unión, las constantes de disociación, los agonistas / antagonistas, la afinidad de unión, etc., lo que al menos me ha permitido hacer un poco de excavación preliminar. Esto es lo que se me ocurrió, basándome en la lectura que hice hasta ahora:

El perfil de unión de la quetiapina difiere de su principal metabolito activo, la norquetiapina. Ambos tienen una lista bastante larga de receptores a los que pueden unirse: SERT, NET, receptores 5-HT, receptores α, receptores σ, receptores de dopamina, receptores de histamina y receptores muscarínicos de acetilcolina.

El problema de hepatotoxicidad teorizado con más frecuencia para el metilfenidato aparentemente implica una interacción con agonistas adrenérgicos β. Sin embargo, la quetiapina no parece tener ninguna afinidad de unión particular por β1 o β2, y la descripción anterior dice antagonismo en lugar de agonismo.

El metilfenidato afecta principalmente a DAT y NET, junto con un par de receptores 5-HT.

5-HT1A parece poco probable que esté involucrado, ya que el metilfenidato tiene una afinidad de unión bastante baja y quetiapina / norquetiapina son agonistas.

La quetiapina es un antagonista de la 5-HT.2B, pero solo se sabe que el dexmetilfenidato tiene algún efecto sobre el 5-HT2B, e incluso entonces no parece tener una afinidad de unión particularmente fuerte.

La quetiapina, como era de esperar, tiene un fuerte efecto sobre SERT. El levometilfenidato tiene un efecto leve sobre SERT, pero no se conocen otras formas (tanto Ki como IC50 superior a 10000).

Esto me dejó con la interacción más probable: el metilfenidato es un NDRI, por lo que bloquea con bastante fuerza el transportador de norepinefrina (NET), y la norquetiapina también tiene un fuerte efecto de bloqueo sobre NET. Esto parece un buen candidato para ser motivo de preocupación: ambos son antagonistas del mismo receptor. Dos fármacos que bloquean el mismo receptor suelen ser una receta para los problemas.

Al leer más literatura, parece que α2A probablemente también juega un papel aquí. Por lo que he leído, controla la producción de norepinefrina de manera negativa, ya que es un autorreceptor. Si se inhibe, puede aumentar la cantidad de norepinefrina en el cerebro. La quetiapina es un α2A antagonista, por lo que ese es un mecanismo secundario por el cual la quetiapina afectaría los niveles de norepinefrina. α2B y α2C También puede estar involucrado aquí, pero no pude seguir la literatura lo suficientemente bien como para descubrir esa parte.

Aquí es donde empiezo a perder la noción de las cosas. Lo que yo sospechar la interacción a la que se refiere es que ambos medicamentos aumentan la noradrenalina a través de uno o más mecanismos (por ejemplo, inhibiendo la recaptación y / o aumentando la producción), lo que conduce a un escenario potencial en el que una persona que toma ambos medicamentos puede terminar consumiendo demasiada noradrenalina. Sin embargo, no tengo claro de dónde proviene la toxicidad. Los síntomas del exceso de norepinefrina imitan a los del estrés, lo que puede provocar un aumento de la presión arterial, pero parece extraño referirse a eso como «[increasing the] toxicidad del metilfenidato « – esa redacción implica que algún aspecto del metilfenidato ya es inherentemente tóxico, y que la quetiapina de alguna manera lo amplifica específicamente. Estoy luchando por reconciliar eso con mi comprensión de la farmacodinámica. También me parece extraño, al menos para mí, referirme a esos síntomas como «toxicidad». Supongo que es técnicamente correcto, en el sentido de que cualquier cosa que dañe a un organismo es tóxica, pero parece una exageración.

¿Alguien puede proporcionar una explicación más clara de esta toxicidad teorizada? ¿Me estoy perdiendo algo obvio? ¿Mi análisis (ciertamente de sillón) está bastante cerca, o estoy muy lejos?

Referencia de Medscape: quetiapina (Rx) o metilfenidato. Ambos tienen declaraciones idénticas.

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